A la fin des années 40 il fonde les Kings of Rhythm. Son premier enregistrement reconnu est Rocket 88 en 1951 avec les Kings of Rhythm, enregistré dans les studios Sun Records. Cet enregistrement est considéré comme le premier morceau rock'n'roll de l'histoire de la musique. La chanson est l'un des premiers exemples de distorsion de guitare, ce qui arriva par accident suite au lâchage d'un des amplis. Le groupe devient célèbre dans sa ville de Saint Louis.
Les deux albums solos d'Ike sont des échecs. Il est condamné à plusieurs années de prison pour des affaires de drogue et incarcéré en Californie. C'est en prison qu'il apprendra d'ailleurs son entrée avec Tina au Rock and Roll Hall of Fame en 1991. Il est libéré en 1993 et devient sobre. Sorti de prison, Ike se relance, enchaînant disques et tournées.
En 2001, son album Here & Now est nominé aux Grammy Awards. En 2005, il joue du piano sur la chanson "Every Planet We Reach Is Dead" de l'album Demon Days de Gorillaz. Il jouera également cette chanson au cours de la tournée du groupe. En 2007, Ike gagne le Grammy Award du Meilleur disque de Blues traditionnel pour Risin' With the Blues. Une collaboration avec le groupe de The Black Keys (produit par Danger Mouse) a été enregistrée à cette occasion.
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