Né le 29 novembre 1964 à Kansas City, Missouri (Etats-Unis)
Originaire de Kansas City où il naît le 29 novembre 1964 d'un père psychologue et d'une mère responsable de banque, Don Cheadle, dès l'âge de cinq ans, commence à s'intéresser à la scène, à travers la comédie et le jazz. Après une formation musicale et théâtrale pendant ses années de lycée, il s'engouffre dans la seconde voie pour ses études supérieures, en intégrant l'Institute of the Arts de Valencia, en Californie. Il se fait alors connaître comme chanteur, compositeur et saxophoniste dans sa ville natale, et se tourne définitivement vers le cinéma alors même qu'il ne fait pour commencer que des apparitions brèves dans quelques productions de l'époque (Moving violations en 1985). C'est Hamburger Hill en 1987 et Colors l'année suivante, qui le révèlent véritablement.
La télévision fait tout d'abord sa notoriété auprès du grand public. Il participe à plusieurs séries à succès, parfois de manière récurrente, dont Fame, Capitaine Furillo et le Le Prince de Bel-Air, et parallèlement s'adonne au théâtre où il se distingue à la fois comme acteur et comme metteur en scène (Cincinnati Man et The Trip). En 1995, Cheadle est couronné Meilleur Acteur Secondaire par le "Los Angeles Film Critics Award" pour son rôle dans Le Diable en robe bleue, où il donne la réplique à Denzel Washington.