Le film explore l'idée d'une fin du monde globale coïncidant avec une prophétie Maya, un cataclysme planétaire surviendrait au solstice d'hiver de 2012 (soit le 21 décembre).
Jackson Curtis (John Cusack) est un père divorcé qui travaille occasionnellement comme chauffeur de limousine et écrivain, pendant que son ex-femme (Amanda Peet) et ses enfants vivent ensemble avec son nouveau compagnon.
Au Guatemala, des rapports font état de suicides collectifs, dans les jungles maya, de personnes tentant d'éviter l'apocalypse imminente. L'IPH (Institut pour la Perénité de l'Humanité), une organisation secrète, a réalisé la situation et commencé à construire d'immenses arches sous l'Himalaya pour sauver la race humaine mais aussi les espèces animales les plus importantes pour le jour où la fin du monde surviendra. Des débats font suite sur quand et comment les gouvernements du monde alerteront leurs concitoyens et comment les survivants seront choisis pour survivre à l'Armageddon.
Quand ils découvrent que le cataclysme global causé par le déplacement de la croûte terrestre va se produire plus vite que prévu, ils doivent atteindre les navires au plus vite pour sauver la race humaine avant que tout ne soit perdu. Los Angeles est complétement détruite par des tremblements de terre, le Supervolcan de Yellowstone entre en éruption, des séismes encore plus violents se produisent en Amérique du Sud qui détruise la ville de Rio de Janeiro et la statue du Statue du Christ Rédempteur s'écroule. Washington, D.C. est engloutie par une énorme lame de fond qui propulse sur la Maison Blanche le porte-avions USS John F. Kennedy (CV-67). Au Vatican, le plafond de la Chapelle Sixtine se fend et la lézarde sépare la Création d'Adam à l'endroit exact entre le doigt de Dieu et celui d'Adam. Quelques instants plus tard, le dôme de la Basilique Saint-Pierre s'effondre sur la Place Saint-Pierre et les pèlerins qui s'y étaient rassemblés. A mesure que les inondations augmentent, le gouvernement des États-Unis déclare la fin du monde.
Un groupe de survivants, incluant Jackson Curtis et sa famille se bat pour atteindre la Chine afin de pouvoir embarquer à bord des grandes arches et survivre aux immenses lames de fond qui parcourent la Terre.