Les Paul va rapidement atteindre un certain succès entre 1940 et 1950. C'est durant cette période qu'il va notamment inventer des guitares électriques révolutionnaires pour l'époque. Dotée d'un corps plein et non plus d'une partie centrale creusée, sa guitare aura un son nettement plus pur, sans effet de résonnance. C'est à partir de 1952 que la société Gibson sort les premières Les Paul.
Mais le virtuose ne s'arrête pas là. Il invente aussi le magnétophone multipiste qui permet à chaque musicien d'enregistrer, de façon séparée, sa partie. Plus besoin que tous les membres d'un groupe soient réunis en studio pour procéder à l'enregistrement d'un morceau.
Très grand amateur de jazz, Les Paul continua à jouer dans différents clubs de New-York même après avoir atteint l'âge de 90 ans.