Thoutmôsis III, que l'égyptologue américain James Henry Breasted appela "le Napoléon de l'Égypte", reprit la politique de conquêtes de son père et porta le Nouvel Empire à son apogée. Il mena des campagnes en Nubie, où il dépassa la 4e cataracte, et en Syro-Palestine, où la bataille et le siège de Megiddo sont l'épisode le plus connu. Au cours de ses 16 (ou 18) expéditions militaires en Asie, il aurait capturé 350 cités, soumettant la plupart des territoires à l'ouest de l'Euphrate, qu'il franchit au cours d'une campagne contre le royaume de Mitanni. L'événement fut commémoré par une stèle-frontière que le roi fit ériger sur la rive occidentale du fleuve, à côté de celle de son grand-père Thoutmôsis Ier.
La première campagne asiatique, qu’il mena à la tête de 10.000 soldats, fut entreprise pour écarter la menace que représentait une coalition de princes autour du roi de Qadesh, vassal du roi de Mitanni. Thoutmôsis III l’emporta à la bataille de Megiddo (14/15 mai -1458) ; la ville se rendit après un siège de sept mois. Le roi poursuivit alors vers le nord et assujettit le pays jusqu’au Litani.
La Syrie fut conquise au cours de la VIe campagne, avec la prise de Qadesh. Les ports phéniciens se soumirent un an plus tard, au cours de la VIIe campagne.
En l'an 33 du règne, les guerres d'Asie débouchèrent sur une confrontation directe avec le Mitanni. L'armée transporta des bateaux fluviaux construits à Byblos à travers le désert afin de franchir la barrière constituée par l'Euphrate. Elle atteignit le pays de Qatna, près de la ville moderne de Homs, ravagea la région de Karkemish, puis traversa le "grand fleuve de Naharina", tandis que l’ennemi mitannien fuyait "comme les troupeaux de chèvres de la montagne".
Les campagnes suivantes servirent à stabiliser les frontières de l’Égypte sur l’Euphrate, arrêtant par là l’expansion du Mitanni. Les cités syro-palestiniennes, gouvernées désormais par des princes dont les enfants avaient été emmenés en otage, conservèrent une certaine autonomie, mais elles furent soumises au tribut par une administration égyptienne renforcée par des troupes stationnées aux endroits stratégiques.
En Nubie, le roi alla au-delà de la 4e cataracte et fit graver à Kenissa une autre stèle-frontière, à côté de celle de son illustre aïeul Thoutmôsis Ier.
Les conséquences de cette politique de conquêtes furent un énorme afflux de richesses en Égypte, sous forme de butin de guerre ou de livraisons annuelles. La Palestine et la Syrie envoyaient du vin, de l'huile, des bovins et des ovins, des chevaux, de l'argent, du cuivre, des pierres précieuses, des armes, des chars, des serviteurs et des princesses pour le harem royal. La Phénicie livrait du blé, du cuivre et de l'étain ; elle prêtait aussi sa flotte pour les opérations militaires. D'Afrique arrivait l'or, l'ivoire et l'ébène.
L'Assyrie fournissait du lapis-lazuli à titre de "tribut d'hommage" (C. Lalouette), et le Hatti des pierres précieuses. La région de Pount envoyait l'encens et la myrrhe.
Au cours de son règne, Thoutmôsis III plaça l'Égypte au centre d'un vaste empire englobant le pays de Koush et le couloir syro-palestinien. Les contributions des territoires conquis - inou ("ce que l’on apporte") et bakou ("les produits du travail") - permirent un vaste programme de construction tout à la gloire d'Amon et de son royal protégé.