La thérapie génique montre un bénéfice à long terme pour les patients atteints de cette maladie cérébrale pédiatrique rare, l’adrénoleucodystrophie cérébrale, qui conduit à la perte de fonction neurologique et au décès. Cet essai clinique, mené au Mass General Brigham (Boston) et publié dans le New England Journal of Medicine (NEJM) révèle que 6 ans après la thérapie génique, la plupart de ces patients n'ont toujours pas développé de handicap majeur. Avec un bémol cependant, le développement d'un type de leucémie chez un petit nombre de patients.
L'adrénoleucodystrophie cérébrale (CALD) est une maladie cérébrale génétique progressive rare qui se manifeste principalement chez les jeunes garçons, entraînant une perte de la fonction neurologique et conduisant finalement à un décès prématuré. La maladie est causée par des mutations qui induisent les acides gras à très longue chaîne à s'accumuler dans le sang, le cerveau, le système nerveux et les glandes surrénales.
L’étude est un essai clinique mené auprès de 32 patients atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale ayant reçu la première thérapie génique approuvée (par l’Agence américaine FDA en 2022) pour la CALD, l’elivaldogene autotemcel (eli-cel).
La thérapie génique utilise un vecteur lentiviral Lenti-D pour apporter une copie saine du gène ABCD1- le gène défectueux chez les personnes atteintes de CALD-, aux cellules souches sanguines qui ont été prélevées sur le patient. Ces cellules souches sont ensuite réintroduites dans le patient via une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. L’utilisation des propres cellules du patient permet de réduire considérablement le risque de maladie du greffon contre l’hôte.
L’analyse révèle que :
- 6 ans plus tard, 94 % des participants ne présentent pas de déclin de leur fonctionnement neurologique ;
- plus de 80 % ne souffrent pas d'un handicap majeur ;
- pris ensemble, ces premiers résultats suggèrent la thérapie génique comme la première option viable et prometteuse pour ce groupe de patients.
L’un des auteurs principaux, le Dr Florian Eichler, directeur de la clinique de leucodystrophie du département de neurologie du Massachusetts General Hospital, raconte « lorsque j’ai commencé à traiter des patients atteints de CALD, cette maladie cérébrale dévastatrice qui frappe les enfants dans la fleur de l’âge et du développement, 80 % d’entre eux sont arrivés « aux portes de la mort ».
Aujourd’hui, le ratio s’est inversé.
Nous nous réjouissons prudemment de pouvoir, dans de nombreux cas, stabiliser cette maladie neurologique et redonner à ces garçons une vie épanouissante, avec un bémol cependant : nous observons une malignité chez un sous-ensemble de ces patients ».
L’effet indésirable malignité : dans cet essai, l’un des participants a développé une hémopathie maligne qui semble avoir été déclenchée par le vecteur lentiviral Lenti-D utilisé pour administrer la thérapie génique. Dans un deuxième essai plus récent de la thérapie, 6 des 35 patients ont développé cette hémopathie maligne qui semble également être causée par le vecteur. Ces résultats rapportés dans un deuxième article publié dans la même revue confirment le caractère préoccupant de ce risque de leucémie associé au traitement.
Les chercheurs poursuivent les recherches sur les causes possibles de cette malignité hématologique et tavaillent en particulier à l’amélioration des vecteurs lentiviraux. Le dépistage néonatal de l’adrénoleucodystrophie est également en marche, et pourrait améliorer la capacité de détection précoce de la maladie, avec une possibilité accrue des patients pouvant bénéficier de la thérapie génique.
Source: New England Journal of Medicine (NEJM) 10 Oct, 2024 DOI:10.1056/NEJMoa2405541 Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy
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