Cette équipe de gastroentérologues et de virologues du Baylor College of Medicine (Houston) décrypte le processus par lequel le rotavirus provoque la gastro-entérite, une affection qui entraîne la diarrhée, une malabsorption des nutriments et une perte de poids. La gastroentérite, dans ses formes les plus sévères peut être mortelle, elle entraîne ainsi près de 130.000 décès par an chez les nourrissons et les enfants dans le monde. En dépit de recherches intenses sur la façon dont le rotavirus provoque la diarrhée, le mécanisme exact restait mal compris : il est enfin décrypté avec cette nouvelle étude, publiée dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS).
C’est en effet la première recherche à montrer que le métabolisme lipidique altéré par le rotavirus dans l’intestin joue un rôle clé dans le développement de la « gastro ». Les chercheurs révèlent que l’infection à rotavirus entraîne la dégradation d’une enzyme impliquée dans la formation normale de gouttelettes lipidiques dans les cellules intestinales, DGAT1, ce qui réduit la production de transporteurs de nutriments essentiels et d’autres protéines nécessaires à l’absorption intestinale normale des nutriments, ce qui finalement conduit à la diarrhée.
« Nous avons cherché à mieux comprendre comment le rotavirus exploite les processus cellulaires pour se répliquer », explique l’un des auteurs principaux, le Dr Sue E. Crawford, professeur de virologie moléculaire et de microbiologie au Baylor.
L’étude menée in vitro, utilise un modèle cellulaire bien établi d’infection à rotavirus issu de cellules rénales de singe (MA104) ainsi que des entéroïdes intestinaux humains. Ces organoïdes ont révolutionné la recherche sur les virus gastro-intestinaux comme le rotavirus car ces modèles en 3D conservent les propriétés génétiques de l’hôte, l’organisation cellulaire ainsi que la fonction de l’épithélium gastro-intestinal humain. Ce sont donc des modèles biologiquement pertinents pour étudier les infections gastro-intestinales humaines.
Des gouttelettes lipidiques transformées en usines à virus
» Nous savions que le rotavirus déclenche la formation de plus de gouttelettes lipidiques que la normale dans les cellules qu’il infecte, et transforme les gouttelettes lipidiques en usines à virus. Le rotavirus se lie à la protéine DGAT1 et la décompose ce qui contribue à la formation de ces gouttelettes lipidiques en excès « . La boucle est bouclée.
Certains enfants naissent avec des mutations de DGAT1 qui rendent l’enzyme non fonctionnelle. Ces enfants souffrent de diarrhée chronique sévère, qui est parfois mortelle. Cela confirme que la dégradation de DGAT1 médiée par le rotavirus constitue un mécanisme par lequel le virus induit la diarrhée.
Jusqu’à cette étude, les médecins pensaient que le virus provoquait la diarrhée en infectant les cellules intestinales qui absorbent les nutriments, les tuant et perturbant ainsi les mécanismes d’absorption des nutriments par l’intestin.
En fait c’est le déficit en DGAT1 qui provoque la diarrhée :
lorsque le rotavirus dégrade le DGAT1, il en résulte une production réduite des enzymes impliquées dans la dégradation des aliments et une perturbation des mécanismes qui transportent les nutriments dans les cellules.
Le rotavirus possède bien une protéine qui interagit avec DGAT1 et le dégrade. Cette protéine du rotavirus, connue jusqu’à présent uniquement pour son rôle dans la réplication du virus, joue également un rôle dans l’apparition de la diarrhée. Le fait qu’il ne s’agisse pas d’une protéine de capside ou d’une partie de la structure qui enveloppe le matériel génétique du virus, suggère que des protéines non structurelles peuvent aussi jouer un rôle dans l’apparition des maladies.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 15 Dec, 2023 DOI: 10.1073/pnas.2302161120 Rotavirus-mediated DGAT1 degradation: A pathophysiological mechanism of viral-induced malabsorptive diarrhea
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Équipe de rédaction SantélogDéc 15, 2023Équipe de rédaction Santélog