Une nouvelle molécule, testée à l’Université de São Paulo par une équipe de cardiologues et pharmacologues de la São Paulo Research Foundation (FAPESP) pourrait changer la donne dans le traitement de l’insuffisance cardiaque : le candidat, documenté dans l’European Heart Journal, se révèle capable de restaurer l’activité de l’enzyme aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2), présente dans les mitochondries mais compromise au cours du développement de la maladie.
L’insuffisance cardiaque est une condition dans laquelle le muscle cardiaque ne peut pas pomper suffisamment de sang pour répondre aux besoins du corps en sang et en oxygène. Elle provoque plus de décès dans le monde que toute autre maladie, d’autant plus que d’autres troubles cardiovasculaires conduisent à une insuffisance cardiaque. Il existe un certain nombre de médicaments qui permettent de ralentir sa progression, mais aucun traitement capable de l’inverser, même partiellement. Le seul recours en cas d’insuffisance cardiaque sévère est la greffe.
Ces premiers essais menés in vitro, sur des cultures cellulaires et des tissus cardiaques humains et in vivo, sur des modèles animaux d’insuffisance cardiaque, concordent sur l’efficacité du candidat à atténuer les symptômes de la maladie.
L’étude : il s’agit en fait de travaux, menés sur plus de 10 années, qui ont compris différentes expériences visant à évaluer l’effet de la molécule, nommée AD-9308, à restaurer l’activité de l’enzyme aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2), présente dans les mitochondries (les organites qui génèrent de l’énergie dans les cellules, dont les cellules cardiaques). ALDH2 joue un rôle clé dans l’insuffisance cardiaque. Ainsi, des expériences ont été menées à la fois en laboratoire sur des échantillons provenant de patients atteints d’insuffisance cardiaque et sur des modèles animaux. La recherche s’inspire d’une molécule précédemment développée, Alda-1 qui avait permis d’augmenter de 40 % la fonction cardiaque chez des souris modèles d’insuffisance cardiaque. Des modifications structurelles ont été apportées à la molécule originale pour renforcer ses propriétés pharmacologiques, ce qui a abouti à la nouvelle molécule AD-9308.
La nouvelle molécule active l’enzyme ALDH2 3 fois plus que la molécule d’origine
Les essais montrent que la molécule de synthèse est bien tolérée par des participants en bonne santé. Cependant, de nombreux essais plus larges, restent nécessaires pour valider son efficacité, en particulier en fonction des différents types et stades d’insuffisance cardiaque.
Le dysfonctionnement mitochondrial est à nouveau au cœur de ce développement : plusieurs études menées par les mêmes chercheurs ces 10 dernières années ont montré que l’insuffisance cardiaque est associée à un dysfonctionnement mitochondrial. Les mitochondries convertissent l’énergie chimique en énergie mécanique, dont le cœur a aussi besoin pour pomper le sang. Or, un composé « polluant », un aldéhyde, le 4-hydroxynonénal est produit par les mitochondries chez les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque et cet excès de 4-hydroxynonénal désactive un événement vital pour la cellule : le traitement des microARN non codants qui régulent l’activité d’autres gènes vitaux pour la fonction cardiaque. La nouvelle molécule permet d’améliorer suffisamment « le nettoyage » mitochondrial pour éliminer ce polluant cellulaire.
La découverte de ce mécanisme jusqu’alors inconnu, associé à plusieurs problèmes de santé, notamment le cancer, le syndrome métabolique, les troubles neurodégénératifs et les maladies cardiovasculaires, va également favoriser le développement de nouveaux traitements.
« En résumé, la nouvelle molécule thérapeutique AD-9308 stimule l’élimination de l’aldéhyde des cellules malades, réduit la production de ce polluant et protège ainsi les cellules cardiaques ». Donc de grandes promesses qui restent à valider par de prochaines recherches.
N.B. Ces études ont été menées avec Foresee Pharmaceuticals, une biotech basée à Taiwan et aux États-Unis.
Source: European Heart Journal 7 Nov, 2023 DOI: 10.1093/eurheartj/ehad662 4-Hydroxynonenal impairs miRNA maturation in heart failure via Dicer post-translational modification (In Press) via AAAS 8 Nov, 2023 Molecule tested at University of São Paulo, in Brazil, proves able to mitigate heart failure
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