Innovant à l’intersection de la chimie, de la biologie et de l’ingénierie, le professeur Brad Pentelute et le Pentelute Lab du MIT inventent de nouvelles produits chimiques, plates-formes et techniques qui pourraient révolutionner la thérapeutique. Leur formule en bref : une recherche inspirée par la nature qui commence au niveau moléculaire, imprégnée d’un apprentissage automatique et d’une automatisation de pointe, visant à résoudre des problèmes du monde réel.
Prenons, par exemple, le problème de longue date de la biotechnologie en matière d’apport de protéines. Un apport intracellulaire efficace de protéines présente un vaste potentiel pour améliorer la santé humaine et guérir les maladies. Le principal défi consiste à introduire de grosses molécules (par exemple, des peptides, des protéines et des oligonucléotides) dans les cellules.
Pentelute et son équipe de chercheurs ont décidé de voir ce qu’ils pouvaient apprendre des systèmes naturels de délivrance de grosses molécules. Plus précisément, ils ont enquêté sur l’anthrax. Il se trouve que cette toxine mortelle est très efficace pour insérer des protéines dans les cellules, explique Pentelute, dont les travaux postdoctoraux à la Harvard Medical School ont étudié la manière dont les agents infectieux infiltrent les cellules au niveau moléculaire.
Pentelute et son équipe ont modifié la toxine mortelle en un véhicule permettant de délivrer des variantes d’anticorps et de peptides pouvant être utilisées pour traiter le cancer. Comme l’explique Pentelute : « Nous détournons essentiellement le système de distribution de l’anthrax pour introduire des protéines dans la cellule. Notre découverte contribuera de manière significative au développement de protéines thérapeutiques cellulaires durables.
Parallèlement, il a passé 12 ans à construire une machine d’impression automatisée de protéines, en collaboration avec le professeur Klaus Jensen du MIT. Leur innovation emprunte sa conception au ribosome naturel, qui assemble les acides aminés pour créer des protéines en quelques minutes seulement. Et même si leur version artificielle n’est pas aussi rapide que son inspiration – pas encore, en tout cas, selon Pentelute – elle contribue à accélérer le processus d’expérimentation scientifique et de découverte de médicaments.
« Nous avons construit la machine de ce type la plus rapide et la plus efficace au monde ; il est capable de produire des milliers de liaisons amide un ordre de grandeur plus rapidement que les instruments disponibles dans le commerce », explique Pentelute. Cela signifie que cela pourrait simplement accélérer la fabrication de thérapies personnalisées à la demande, comme les vaccins contre le cancer. À ce jour, la plateforme est utilisée par les laboratoires du campus du MIT. C’est également la base d’Amide Technologies, une startup que Pentelute a aidé à lancer pour faire évoluer sa création.
Lui et son groupe du MIT ont également construit d’autres plates-formes, dont une qui découvre de nouveaux peptides et protéines biologiquement actifs capables de perturber la propagation du cancer. Basée sur la spectrométrie de masse par sélection d’affinité, Pentelute affirme que son invention s’est avérée particulièrement utile au plus fort de la pandémie de Covid-19. Cela leur a permis d’être parmi les premiers à découvrir de nombreux peptidomimétiques capables de se lier au récepteur ACE2, nécessaire à l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules. Ils ont également découvert certains des premiers peptides qui se lient à la protéine Spike du coronavirus.
Ces découvertes ont amené Pentelute et son groupe à réaliser qu’ils étaient en train de construire une plateforme de réponse rapide qui, comme le dit Pentelute, « peut examiner une protéine ou une biologie intéressante et identifier rapidement de nouveaux ligands, de nouveaux liants qui pourraient éventuellement être utilisés soit pour des tests ou des points de départ potentiels pour des médicaments.
Grâce à cette technologie, Pentelute a aidé à lancer une startup pharmaceutique appelée Decoy Therapeutics. Pentelute déclare : « Aujourd’hui, Decoy travaille à la création d’une formulation nasale basée sur un peptide que nous avons conçu et qui peut inhiber la progression et la transmission du virus. Nous testons cela en ce moment, et cela semble très excitant.
Aussi doué qu’il soit dans la traduction des idées du laboratoire dans le monde réel, il n’est pas surprenant que Pentelute considère les souhaits et les besoins de l’industrie comme un moteur important de l’innovation dans son programme de recherche. C’est également la raison pour laquelle il estime que le programme de liaison industrielle du MIT (MIT ILP), bien établi en tant que portail le plus complet de l’industrie vers l’Institut, constitue un aspect essentiel de l’écosystème d’innovation du MIT. « Le MIT ILP a été un partenaire phénoménal pour mon laboratoire », dit-il. « Nous avons conclu au moins 10 accords de recherche sponsorisés qui ont débuté avec les introductions de l’ILP. C’est un excellent moyen de réseauter, de se connecter et d’essayer de nouvelles approches pour résoudre les problèmes.
Interrogez Pentelute sur l’avenir de ses recherches et il vous dira que lui et son groupe travaillent dur pour générer des données moléculaires afin d’établir des systèmes capables de former des algorithmes pour concevoir des molécules dotées de nouvelles fonctions. En référence à ces travaux, il déclare : « Nous avons été les premiers au monde à utiliser l’apprentissage automatique pour concevoir des protéines abiotiques miniatures (non conçues par la nature) pénétrant dans les cellules. »
L’un de leurs collaborateurs sur le nouveau projet est le professeur Manolis Kellis du laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle du MIT. Kellis est bien connu pour ses travaux novateurs explorant les changements au niveau du génome en tant que facteurs causals de la maladie. “Nous construisons des arbres de connaissances pour comprendre ce qui conduit, par exemple, à l’obésité”, explique Pentelute, “et ensuite nous allons venir dans mon laboratoire et découvrir comment fabriquer et tester rapidement ces molécules.”
Marinka Zitnik, de la Harvard Medical School, se joint aux professeurs du MIT dans leur effort. Elle est à l’avant-garde de la construction du Communs de données thérapeutiques, qui rassemble des données pour créer des modèles d’apprentissage automatique afin d’accélérer le développement de médicaments. « Avec l’aide de Marinka, avant de faire des expériences, nous pouvons nous poser des questions sur la façon dont une molécule, compte tenu de sa conception particulière, pourrait fonctionner chez un humain », explique Pentelute.
« Il s’agit d’un moment critique dans la façon dont nous faisons de la science », déclare Pentelute. « Nous convergeons pour construire un nouveau paradigme de pensée grâce à la conception de molécules basées sur l’IA pour interagir avec les humains. À l’avenir, nous serons en mesure de concevoir des molécules nécessaires pour avoir un impact non seulement sur la santé humaine, mais aussi sur tout ce que nous vivons ici sur terre. Nous faisons un saut dans un nouvel espace d’innovation – c’est ce qui me motive, et c’est ce que nous essayons de construire ici au Pentelute Lab.
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