Dégrader les protéines impliquées dans les voies moléculaires qui mènent au développement de la maladie d'Alzheimer pourrait offrir une nouvelle voie de traitement, suggère cette équipe de pharmacologues et de neurologues de la Kyung Hee University (Séoul). Les chercheurs coréens décrivent leur nouvelle technique dans la revue ACS Central Science et apportent une première preuve de concept avec un composé qui cible et décompose une protéine modifiée étroitement associée à la maladie d'Alzheimer.
La technique relève un défi, cibler et décomposer -et pas seulement se lier et bloquer- certaines protéines, inattaquables par les médicaments traditionnels à petites molécules, ce qui explique le caractère « non curable » par les médicaments, de certaines maladies dont la maladie d’Alzheimer.
S'attaquer aux protéines modifiées en cause dans la progression de la maladie
L’étude a consisté à explorer la dégradation ciblée des protéines difficiles à traiter, contre lesquelles les inhibiteurs ou d'autres techniques conventionnelles échouent. L’équipe coréenne s’est concentrée sur la protéine p38, une protéine connue comme impliquée dans plusieurs voies de signalisation cellulaire et liée au développement de la maladie d'Alzheimer.
De précédentes tentatives pour traiter la maladie en se concentrant sur p38 dont des tests sur un candidat-médicament avaient cependant aboutit à des résultats mitigés. Notamment, parce que p38 subit des modifications post-traductionnelles, dont la phosphorylation, pour former p-p38. Cette modification consiste en l’ajout d’un groupe phosphate à la protéine, ce qui l'active et modifie sa forme.
Au lieu donc de s’attaquer à p38, les chercheurs ont créé un dégradeur de protéines capable de cibler et de décomposer p-p38, ce qui ouvre une toute nouvelle voie pour traiter la maladie d'Alzheimer. C’est le criblage de plusieurs composés qui a permis d’identifier « PRZ-18002 », qui induit sélectivement la dégradation de p-p38. PRZ-18002 présente une forte sélectivité. Administré au cerveau de souris modèles de la maladie d'Alzheimer, le composé régule négativement la voie p38, améliorant les capacités cognitives, dont la perception spatiale et bloquant l'accumulation de plaques bêta-amyloïdes.
Ces premiers résultats présagent de futurs traitements d'autres maladies aussi, caractérisées par des protéines modifiées.
Source : ACS Central Science 1 March, 2023 DOI : 10.1021/acscentsci.2c01369 Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease
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