DMLA : Des pistes génétiques pour un traitement de précision

La découverte de signatures moléculaires de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) va permettre de mieux diagnostiquer et de traiter cette maladie oculaire progressive de manière plus personnalisée, en fonction des variantes de risque identifiées chez chaque patient. L’équipe australienne, qui présente ces travaux dans la revue Nature Communications, identifie ainsi près de 450 variantes ou facteurs génétiques de la maladie…

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est caractérisée par une détérioration progressive de la macule, une zone située au centre de la rétine et vers l'arrière de l'œil. Cette dégénérescence entraîne une altération ou une perte de la vision centrale. Environ une personne sur 7 âgées de plus de 50 ans est touchée par une DMLA. Les causes sous-jacentes de la détérioration restent mal comprises, en dépit d’une contribution de facteurs génétiques et environnementaux (âge, antécédents familiaux, tabagisme notamment).

15% des personnes âgées de plus de 80 ans souffrent d’une perte de vision ou de cécité.

L’étude : les généticiens du Garvan Institute of Medical Research (Australie), de l'Université de Melbourne, du Menzies Institute de l'Université de Tasmanie et du Center for Eye Research Australia ont reprogrammé des cellules souches pour créer des modèles de cellules oculaires malades, puis ont analysé l'ADN, l'ARN et les protéines afin identifier les indices génétiques.

Les chercheurs ont prélevé des échantillons de peau de 79 participants avec ou exempts de DMLA.  Leurs cellules cutanées ont été reprogrammées pour redevenir cellules souches pluripotentes induites, puis guidées par signaux moléculaires pour devenir des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien, les cellules affectées par la DMLA. Les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien tapissent l'arrière de la rétine et sont essentielles à la santé et au fonctionnement de la rétine. Leur dégénérescence est associée à la mort des photorécepteurs, qui sont des neurones sensibles à la lumière dans la rétine qui transmettent des signaux visuels au cerveau et sont responsables de la perte de vision dans la DMLA.

L'analyse de 127.600 cellules révèle :

• 439 signatures moléculaires associées à la DMLA,
• dont 43 étant de nouvelles variantes génétiques jusque-là inconnues.
• Ces voies clés identifiées ont ensuite été testées dans les cellules et ces tests montrent le rôle clé des mitochondries, avec des différences entre les mitochondries des cellules saines et des cellules atteintes de DMLA. Ces tests désignent ainsi certaines protéines mitochondriales comme des cibles prometteuses pour prévenir ou modifier l'évolution de la DMLA.

« Nous avons regardé comment des différences génétiques peuvent avoir un impact sur les cellules impliquées dans la DMLA », résume le co-auteur principal, le professeur Joseph Powell : « C'est la base de la médecine de précision qui nous permet d’identifier la thérapeutique la plus efficace pour le profil génétique de chaque patient ». Ainsi, ces signatures moléculaires pourraient être utilisées pour le criblage de traitements à partir de cellules du patient.

Le principe est donc de faire correspondre le profil génétique d'un patient au meilleur médicament possible pour ce patient, résume l’autre auteur principal, le Pr Alice Pébay, de l'Université de Melbourne.

Ces conclusions viennent compléter celles de précédentes études de la même équipe, qui identifiaient les signatures génétiques du glaucome – une maladie oculaire dégénérative provoquant la cécité – en utilisant des modèles de cellules souches de la rétine et du nerf optique.

Source: Nature Communications 26 July, 2022 DOI: 10.1038/s41467-022-31707-4 Transcriptomic and proteomic retinal pigment epithelium signatures of age-related macular degeneration

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Équipe de rédaction SantélogOct 18, 2022Rédaction Santé log