GÉNOME : Des doigts en trop ? Aujourd’hui les scientifiques savent l’expliquer

Ces scientifiques de Université de Californie – San Diego (UCSF) savent aujourd’hui identifier les changements dans nos instructions génétiques qui provoquent des défauts de développement tels que des doigts en trop et ou des anomalies cardiaques. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, et qui ouvrent un nouveau champ de recherche et thérapeutique, révèlent qu’une modification d’une seule lettre dans le génome suffit à entraîner ce type d’anomalie.

Nos génomes fournissent les instructions nécessaires à une croissance et un développement appropriés. Des millions de commutateurs génomiques, appelés activateurs, contrôlent l’emplacement et le moment de l’expression des gènes, ce qui garantit que les bonnes protéines sont produites dans les bonnes cellules, au bon moment, tout au long de notre vie. Cette recherche montre qu’il est désormais possible de prédire quelles modifications d’une seule paire de bases dans l’ADN de notre génome vont modifier ces instructions et perturber le développement, provoquant parfois des membres ou des organes supplémentaires.

Nous disposons désormais de séquences génomiques de centaines de milliers de personnes, et ces bases génétiques sont encore appelées à grossir. Chaque génome détient la clé du devenir de chacun  et constitue la promesse d’atteindre une médecine de précision adaptée à la constitution génétique de chaque individu. Cependant, rappellent ces chercheurs, nous sommes encore loin de tirer pleinement parti de ces données car nous ne comprenons encore mal certains « maillons » essentiels du génome : les activateurs.

Le rôle encore énigmatique des activateurs génétiques

Ces activateurs agissent comme des commutateurs qui contrôlent quand et où nos gènes sont exprimés sous forme de protéines. La plupart des variantes ou mutations génétiques responsables de maladies se trouvent dans ces amplificateurs. Un des défis en santé est donc bien de déterminer quels changements de séquence au sein des activateurs sont importants et lesquels ne le sont pas.

« Jusqu’à présent, identifier de telles variations revenait à chercher une aiguille dans une botte de foin ».

L’étude change aujourd’hui la donne et aboutit à la capacité de prédire quels changements apportés aux amplificateurs peuvent entraîner des changements dans l’expression des gènes sur des milliers de cellules. Cette capacité à prédire les variantes causales des activateurs repose sur une compréhension approfondie du fonctionnement des activateurs. Les chercheurs montrent ici que :

• les activateurs activent l’expression des gènes en se liant très faiblement aux protéines appelées facteurs de transcription ;
• le respect de ce processus garantit que les activateurs activent l’expression des gènes, et donc la production de protéines, au bon niveau, au bon endroit et au bon moment ;
• des modifications d’une seule lettre dans notre génome qui renforcent l’interaction d’un activateur avec un facteur de transcription amènent cet activateur à activer l’expression génique de manière inappropriée et à produire des protéines au mauvais niveau, au mauvais moment et/ou au mauvais endroit ;
• ainsi, ces changements d’1 seule lettre dans l’ADN activateur de notre génome ont des effets dramatiques sur les instructions génétiques,
• conduisant -par exemple- à des doigts supplémentaires chez les souris et les humains ;
• 3 familles humaines d’amplificateurs sont identifiées, dans lesquelles de telles mutations provoquent des doigts supplémentaires.

Cette nouvelle capacité des scientifiques à prédire quelles variantes d’amplificateurs modifieront les instructions génomiques se généralise à des milliers d’amplificateurs à travers les types et espèces de cellules.

Une étude complémentaire publiée dans Developmental Cell par la même équipe révèle ainsi que chez les animaux marins connus sous le nom d’ascidies, des changements d’une seule lettre peuvent conduire au développement d’un deuxième cœur battant.

Exploiter tout le potentiel des données génomiques pour améliorer la santé humaine passe bien par cette connaissance des variantes qui modifient les instructions de développement. Au-delà, ces travaux illustrent une vulnérabilité clé de nos génomes : les modifications d’une seule paire de bases qui peuvent provoquer des défauts de développement. Avec des implications cliniques aussi en thérapie génique et pour l’édition du génome.

Source: Nature 17 Jan, 2024 DOI: 10.1038/s41586-023-06922-8 Affinity-optimizing enhancer variants disrupt development

Équipe de rédaction SantélogMar 2, 2024Équipe de rédaction Santélog